En 1621, lors d'une seconde partition du Mecklembourg, Adolphe Frédéric I^er laissa Güstrow à son frère, Jean-Albert II. Au cours de la guerre de Trente Ans ils furent tous les deux déposés en 1628 par l’empereur Ferdinand II pour avoir soutenu la cause de Christian IV de Danemark. Néanmoins, les troupes suédoises les réit trois ans plus tard à la tête de leurs domaines.

À la mort sans enfant du duc Christian-Louis I^er, en juin 1692, son demi-frère Adolphe-Frédéric II et son neveu Frédéric-Guillaume I^er revendiquent la succession. Trois ans plus tard, l’extinction de la ligné des princes de Mecklembourg-Güstrow avec la mort de Gustave-Adolphe renforce le conflit. L'empereur, le roi de Suède et le margrave de Brandebourg décident d'intervenir. En 1701, le traité de Hambourg entérine la division définitive du pays en deux duchés : celui de Mecklembourg-Schwerin qui échoit à Frédéric-Guillaume, et celui de Mecklembourg-Strelitz à Adolphe-Frédéric. Le principe de primogéniture est réaffirmé.

Les liens avec le Danemark se poursuivront :

1774: Sophie-Frédérique de Mecklenburg-Schwerin épouse le prince Frédéric de Danemark qui exerça la régence pendant le règne de son demi-frère Christian VII malade, jusqu’à la majorité de son neveu Frédéric VI. Puis leur propre fils régnera sous le nom de Christian VIII.
1806: Charlotte-Frédérique leur nièce épousera son cousin Christian VIII. Ils auront un fils Frédéric VII qui régnera à son tour.
1841: Caroline de Mecklembourg Strelitz épousera Frédéric VII. Mais sans héritier le trône échouera à leur cousin Christian de Glücksbourg qui va régner sous le titre de Christian IX.
1898: Alexandrine de Mecklenburg-Schwerin épousera Christian X de Danemark tandis que sa sœur épouse le prince héritier d’Allemagne.

1761: Charlotte de Mecklembourg-Strelitz fit un mariage prestigieux en épousant le roi Georges III. Aux yeux de la cour anglaise elle n’était pas d’une lignée royale, mais la mort inattendue de son grand-père Georges II a propulsé Georges III sur le trône (son père étant déjà décédé) et il vient de refuser deux mariages. Le temps presse! Elle lui donnera 15 enfants et sera la grand-mère de la reine Victoria et l’aïeule de la reine Elisabeth II.
1793: Frédérique et sa sœur Louise de Mecklembourg-Strelitz furent présents aux fils de Frédéric-Guillaume II : le futur Frédéric-Guillaume III et son frère Louis-Charles. Louise épousera le premier et, devenue reine, sera l’adversaire acharnée de Napoléon et l’héroïne de la résistance prussienne. Quant à Frédérique son destin romanesque lui permettra de devenir reine de Hanovre

Charles II Léopold épouse en 3^e noce Catherine, une fille d’Ivan V. C’est son oncle le tsar Paul I^er qui arrange ce mariage pour pouvoir bénéficier d’un port pour installer sa flotte face à la Suède. Mariage malheureux, Catherine retourne en Russie avec sa fille Anna. Celle-ci deviendra l’héritière de sa tante Anne I^ere. A la mort de cette dernière elle assurera la régence pour son fils Ivan V.
Frédéric-Louis épouse Hélène de Russie, sœur du tsar Alexandre I^er. Lorsque les troupes de Napoléon envahissent le Mecklembourg, lui et sa famille sont expulsés du duché. Frédéric-Louis se rend à Saint-Pétersbourg pour demander à Alexandre I^er son aide pour libérer le Mecklembourg. Le tsar accepte et permet l’évacuation du duché de l'occupation française en juin 1807.
Frédéric-François III épouse la grande duchesse Anastasia.
Frédéric François IV épouse Alexandra de Hanovre dont la mère Thyra de Danemark est aussi la sœur des reines d’Angleterre de Russie, tandis que sa sœur Cécilie épouse le prince héritier de Prusse. Ces mariages resserrent les liens familiaux entre des familles ennemies : Danemark, Grande-Bretagne, Russie et Prusse.
Frédéric-Guillaume de Mecklenburg-Strelitz épouse Augusta de Cambridge, fille d’un des fils du roi Georges III, Adolphe, marié comme ses frères sur le tard pour tenter de donner un héritier mâle à la couronne de Grande-Bretagne.